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동의어>
von Reclinghausens Disease

정의>
1882년 von Recklinghausen이 처음 기술한 상염색체 우성으로 유전되는 질환이다.
피부, 신경계 및 뼈를 침범하는 전신성 질환으로 피부의 과색소 침착과 신경섬유종을 특징으로 하나, 이외에도 다양한 형태의 임상양상을 보인다.
제1형의 발생빈도는 인구 3000명당 1명 정도이고, 가족력이 없이 새로운 돌연변이에 의한 경우는 10,000명당 1명 정도로 발생한다고 알려져 있으나 다른 형의 경우에는 정확한 발생빈도가 알려져 있지 않다.


원인 및 발병기전>
유전성 질환이지만 약 50%는 새로운 돌연변이로 나타난다.
제1형의 원인 유전자로는 tumor-suppressor gene인 NF-1으로 neurofibromin이라는 단백질을 만든다.
GTPase activating protein인 neurofibromin은 Ras 단백질을 불활성화시킴으로써 암억제 유전자의 역할을 한다.
염색체 17번(17q11.2)에 위치하고 있다.
제2형은 NF-2라는 유전자로 염색체 22번에 존재하고 있으며 merlin 혹은 schwannomin이라는 단백질을 만드는 유전자이다.
일반적으로 제 5형은 유전하지 않는다.

증상>
임상증상에 따라 다음과 같이 제1형부터 제8형까지 나누고 있으나, 이중 제1형이 전체의 85%, 제2형이 10%정도를 차지하여 대부분이 이들에 속한다.
최근에는 다시 제1형과 제2형만으로 구분하기도 한다.
제1형은 밀크커피색 반점과 신경섬유종을 주 소견으로 하며 중추신경계의 침범은 매우 드물며, 제2형은 청각신경인 제8뇌신경의 침범을 주요 소견으로 보인다.
제1형 von Recklinghausen의 고전적인 형태
제2형 청각 신경섬유종
제3형 제1형과 제2형의 혼합형
제4형 신경섬유종 변형
제5형 국소형 혹은 피부절 신경섬유종
제6형 밀크커피색 반점만 있는 경우
제7형 발생연령이 늦은 경우
제8형 상기에 모두 맞지 않는 형
가장 특징적인 피부 병변으로 신경섬유종과 밀크커피색(Caf-au-lait) 반점을 들 수 있으며,
그외 액와부의 주근깨, 청동색 색소침착(bronzing), 거대색소성 모발성 모반, 천골부 다모증, 뇌회상 피부(cutis verticis gyrata) 및 대설증 등도 나타날 수 있다.
(1) 피부의 신경섬유종은 진피 종양으로 침두대로부터 크게 자루처럼 늘어진 거대한 덩어리 모양으로 수 kg에 달하며 심한 추형을 보이는 여러가지 형태로 나타날 수 있다.
수는 불과 몇 개로부터 1000개 이상까지 다양하다.
대개 10세 이전의 아이 때 나타나기 시작하여 사춘기 때부터 수가 증가하며 이후 계속적으로 늘어난다.
작은 종양은 손가락 끝으로 누른 경우 피부 속의 환상 결손부를 통하여 안으로 밀려들어갔다가 놓으면 다시 튀어나오는 감을 느낄 수 있다(button holing). 이는 신경섬유종의 진단에 도움이 되며, 지방종과의 구별방법이 된다.
말초신경의 분절을 따라 출생 때부터 나타나 서서히 커지는 경계가 불명확한 결절은 총상 신경섬유종(plexiform neuroma)이라 부르며, 이것이 보이면 진단은 확실하다.
(2) 밀크커피색 반점은 연한 갈색을 띈, 원형 또는 타원형의, 수 mm-수 츠 크기의 반점으로 거의 어느 부위에나 발생할 수 있다.
대체로 출생 직후에 나타나지만 생후 1년 내에도 나타날 수 있다.
(3) 겨드랑이 주근깨는 직경 1-3 mm인 검은색 또는 갈색 반점으로 겨드랑이나 성기 주변부 등의 피부가 겹치는 부위에 나타난다.
이런 부위에 나타나면, 햇볕에 노출되지 않으면 점차 없어지는 주근깨와 구별되어 이 병의 진단에 도움이 된다.
10세 전후에 나타나기 시작해서 어른이 된 후에도 꾸준히 그 수가 증가한다.
(4) Lisch 결절은 신경섬유종이 안구 내에 생긴 것으로 시력에는 장애를 일으키지 않는다.
어린아이에서 나타나기 시작해서 사춘기 이후 환자의 94%에서 발생한다.
(5) 환자에 따라 가벼운 학습 장애를 비롯한 정신 박약, 치매, 간질, 뇌종양, 뇌신경 종양 등 다양한 중추 신경계의 장애 증상을 보일 수 있다.
(5) 그 외 여러 장기에 다양한 임상 증상을 나타낼 수 있다.
이를테면 내분비장애로 선단거대증 등의 증상을 보일 수 있으며, 뼈의 이상으로 척추 전굴증 (lordosis), 척추 후굴증(kyphosis), 가관절증(pseudoarthrosis), 이분 척추, 탈구, 비외상성 골절 등을 나타낼 수 있다.

병리소견>
밀크커피색 반점은 멜라닌세포의 수가 증가되어 있고 활성도도 증가되어 있으며 거대 멜라닌 소체가 발견된다.
신경섬유종은 신경섬유가 양쪽에 대칭적으로 증식되어 있는 형태로 진피 내에 나타나며 대부분의 세포는 슈반세포로 구성되어 있다.
난원형 또는 방추형의 핵이 가진 호산성 세포가 파상형으로 배열된 종양으로 섬유막으로 둘러싸여 있지는 않지만 경계는 비교적 분명한 편이다.
종양 내 기질은 느슨해 보이며 점액이 다량 침착될 수 있다.

진단 및 감별진단>
신경섬유종이 있을 경우에는 진단하는데 어려움은 없다.
신경섬유종이 나타나지 않은 경우 크기 1.5cm 이상의 밀크커피색 반이 6개 이상 있거나 Lisch결절 또는 액와부 주근깨가 진단에 중요하다.
McCune-Albright 증후군, Watson 증후군, Proteus 증후군, Noonan 증후군 등과 감별이 필요하다.

치료>
신경섬유종에 대한 외과적 절제와 밀크커피색 반점에 대한 피부 박피나 laser치료를 시행할 수 있다.
제2형에서 발생하는 청각신경 종양에 대하여는 청각보존을 위하여 외과적 절제나 방사선 치료를 시행할 수 있다.
또한 원인이 밝혀진 환자에 대하여는 산전진단을 시행하여 유전상담을 시행하며, 합병증에 대한 조기발견이 가장 중요하다.
환자의 2-5%에서 악성 변화를 보이며, 가장 흔한 것은 신경섬유종에서 신경섬유육종암이 발생하는 경우이다.